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新聞與視野

A53T小鼠 | 帕金森病研究新利器

帕金森?。≒arkinson，s disease, PD）是人類常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，其發(fā)病率僅次于阿爾茲海默病，臨床上以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、步態(tài)不穩(wěn)和運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要特征。但近年研究發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生前或伴隨運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生，部分PD患者會(huì)表現(xiàn)出包括學(xué)習(xí)、記憶、語言、視覺空間等在內(nèi)的認(rèn)知功能障礙。

α-突觸核蛋白（SNCA）A53T轉(zhuǎn)基因小鼠模型是研究α-突觸核蛋白聚積在PD發(fā)生發(fā)展中作用的理想動(dòng)物模型，該模型可模擬PD發(fā)展進(jìn)程中神經(jīng)病理學(xué)改變的過程。該模型在鼠源朊蛋白（Prnp）啟動(dòng)子調(diào)控下表達(dá)人源α-突觸核蛋白A53T突變，基于人類SNCA基因的A53T點(diǎn)突變（第53位丙氨酸→蘇氨酸），該突變由209位堿基G→A替換導(dǎo)致，模擬家族性早發(fā)性帕金森病的病理特征。SNCA基因編碼α-突觸核蛋白（α-synuclein），是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達(dá)的可溶性蛋白，是Lewy小體的重要組成部分。參與突觸可塑性、囊泡運(yùn)輸及多巴胺代謝調(diào)控。該突變會(huì)破壞α-突觸核蛋白的螺旋結(jié)構(gòu)，促進(jìn)其異常聚集，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

A53T小鼠簡介

遺傳背景：原始品系為C57BL/6與C3H雜交背景，后續(xù)通過回交獲得C57BL/6J純化品系?

品系名稱：B6.C3-Tg（Prnp-SNCA*A53T）83Vle

基因名稱：SNCA

應(yīng)用領(lǐng)域：帕金森病機(jī)制研究（探究α-synuclein病理研究）、認(rèn)知障礙與神經(jīng)發(fā)生、腸道-腦軸關(guān)聯(lián)研究

小鼠毛色：黑色

微生物等級(jí)：SPF級(jí)

品系編號(hào)：D000053

品系特征：

1. 蛋白聚集

（1）8-12月齡出現(xiàn)脊髓/腦干 α-synuclein包涵體，結(jié)構(gòu)與人類路易小體相似。

（2）磷酸化 α-synuclein（pS129）在黑質(zhì)、海馬等區(qū)域沉積增多?。

2. ?神經(jīng)元損傷

線粒體嵴結(jié)構(gòu)異常、突觸密度降低、多巴胺能神經(jīng)元丟失。

3. 行為學(xué)表型

表型類型	?具體表現(xiàn)	?出現(xiàn)時(shí)間
運(yùn)動(dòng)功能障礙	轉(zhuǎn)棒測(cè)試平衡能力下降、抓力減弱，后期進(jìn)展為顫抖/弓背/癱瘓	半合子/雜合子：9-16月齡純合子：3周齡
認(rèn)知缺陷	Y迷宮/條件恐懼實(shí)驗(yàn)顯示空間記憶受損，海馬突觸可塑性降低	早于運(yùn)動(dòng)障礙（6月齡）
腸道功能異常	16周齡結(jié)腸運(yùn)動(dòng)減慢，36周齡糞便輸出減少（早于中樞癥狀）	16周齡起

4. A53T突變?chǔ)?syn的小鼠在3周齡時(shí)出現(xiàn)早期運(yùn)動(dòng)損傷，這種表型與脊髓根部軸突變性和肌肉去神經(jīng)有關(guān)。這些小鼠α-syn包體的一部分具有嗜銀性和泛素免疫反應(yīng)性，但它們?nèi)狈φ鎸?shí)的人類α-syn包體的絲狀特征。

5. 純合的轉(zhuǎn)基因小鼠可存活、可育并且體型大小正常。小鼠8-9月齡開始逐漸出現(xiàn)PD表型：體重減輕、顫抖、弓背等；雜合子小鼠表現(xiàn)同樣的表型，但發(fā)病時(shí)間較晚。

A53T小鼠各周齡體重變化

品系	A53T（純合）
性別	♂	♀
3-4W	7-13g	6-11g
4-5W	13-17g	12-17g
5-6W	15-18g	14-18g
6-7W	17-23g	15-21g
7-8W	20-26g	16-22g
8-9W	22-28g	17-23g
9-10W	23-31g	18-25g
10-11W	24-32g	19-26g
11-12W	25-33g	20-27g
3-4月齡	26-34g	21-28g
4-5月齡	26-35g	22-29g
5-6月齡	26-35g	22-29g

客戶文獻(xiàn)分享

本研究探討了乳酸乳球菌MG1363-pMG36e-GLP-1對(duì)SncaA53T轉(zhuǎn)基因小鼠帕金森病的影響，并探討了其機(jī)制。數(shù)據(jù)表明，乳酸乳球菌MG1363-pMG36e-GLP-1抑制了SncaA53T轉(zhuǎn)基因小鼠的多巴胺能神經(jīng)元死亡，減少了α突觸核蛋白的病理聚集，減少了運(yùn)動(dòng)障礙。研究結(jié)果表明，乳酸乳球菌 MG1363-pMG36e-GLP-1 是一種有前途的治療帕金森病的藥物，對(duì)SncaA53T轉(zhuǎn)基因小鼠帕金森病性狀的有益作用是由小膠質(zhì)細(xì)胞極化和生態(tài)失調(diào)的逆轉(zhuǎn)介導(dǎo)的。

結(jié)果表明，SncaA53T轉(zhuǎn)基因小鼠運(yùn)動(dòng)功能顯著受損，乳酸乳球菌-GLP-1可改善轉(zhuǎn)基因小鼠運(yùn)動(dòng)功能。

(A) 實(shí)驗(yàn)時(shí)間線；

(B) 曠場試驗(yàn)中的典型運(yùn)動(dòng)軌跡；

(D) 進(jìn)入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)；

(E) 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物從桿頂爬至底部的潛伏期；

(F) 懸絲試驗(yàn)中的跌落潛伏期。

數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示（每組n=8）。*P < 0.05，**P < 0.01（單因素方差分析后采用Tukey多重比較檢驗(yàn)）。GLP-1：胰高血糖素樣肽-1；L. lactis：乳酸乳球菌；Tg：轉(zhuǎn)基因。

結(jié)果表明，SncaA53T轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)明顯的黑質(zhì)和紋狀體病變，乳酸乳球菌-GLP-1改善轉(zhuǎn)基因小鼠黑質(zhì)與紋狀體病理變化?。

(A) 黑質(zhì)（SN）中酪氨酸羥化酶（TH）分布的免疫組化代表性圖像（上圖：100倍原放大，比例尺：200 μm；下圖：400倍原放大，比例尺：50 μm）。工程化益生菌株抑制了轉(zhuǎn)基因小鼠中觀察到的TH減少現(xiàn)象。

(B) 紋狀體中TH分布的免疫組化代表性圖像（400倍原放大，比例尺：50 μm）。工程化益生菌株同樣抑制了該區(qū)域的TH減少。

(D) 黑質(zhì)中多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）、TH、α-Syn、p-α-Syn及β-肌動(dòng)蛋白的Western blot代表性結(jié)果。

(E–H) 黑質(zhì)中DAT (E)、TH (F)、α-Syn (G)和p-α-Syn (H)水平的定量分析，以β-肌動(dòng)蛋白作為內(nèi)參。

(I) 通過ELISA檢測(cè)黑質(zhì)中多巴胺（DA）水平。

數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示（每組n=3）。*P < 0.05，**P < 0.01（單因素方差分析后采用Tukey多重比較檢驗(yàn)）。

參考文獻(xiàn)

1. Yue M, Chen T, Chen W, et al. The engineered probiotic strain Lactococcus lactis MG1363-pMG36e-GLP-1 regulates microglial polarization and gut dysbiosis in a transgenic mouse model of Parkinson's disease. Neural Regen Res. 2026 Mar 1;21(3):1211-1221.

2. Zou YM, Liu J, Tian ZY, et al. Systematic review of the prevalence and incidence of Parkinson's disease in the Peopled Republic of China. Neuropsychiatr Dis Treat,2015,11:1467-1472.

3. Gallegos S, Pacheco C, Peters C, et al. Features of alpha-synuclein that could explain the progression and irreversibility of Parkinson's disease. Front Neurosci,2015,9:59.

關(guān)于卡文斯

常州卡文斯實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司成立于2011年,是一家專業(yè)從事實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)、銷售及相關(guān)技術(shù)服務(wù)的生物科技公司。公司目前擁有一批具備多年生物醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)驗(yàn)的核心技術(shù)專家,并組建了疾病動(dòng)物模型研發(fā)、胚胎工程等技術(shù)平臺(tái),培養(yǎng)了大批專業(yè)從事實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)管理和技術(shù)服務(wù)的人員。

經(jīng)過14年在動(dòng)物疾病模型領(lǐng)域的精耕細(xì)作及技術(shù)積淀,公司已建立代謝類、免疫腫瘤、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)等多種人類疾病動(dòng)物模型,并于2018年推出胚胎/精子復(fù)蘇冷凍、快速擴(kuò)繁、受托繁育、生物凈化、DIO飲食誘導(dǎo)肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化造模等一系列技術(shù)服務(wù),受到市場廣泛認(rèn)可。目前已在常州和蘇州兩地按照國際標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)了6000m2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)基地,基地年生產(chǎn)疾病模型動(dòng)物達(dá)100多萬只。

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